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Predittori del fallimento del trattamento anti-TNF nei pazienti naive agli anti-TNF con malattia di Crohn luminale attiva


I farmaci anti-TNF sono trattamenti efficaci per la gestione della malattia di Crohn ma l'insuccesso del trattamento è comune.
Sono stati identificati i fattori clinici e farmacocinetici che predicono la mancata risposta primaria alla settimana 14 dopo l'inizio del trattamento, la non-remissione alla settimana 54 e gli eventi avversi che portano alla sospensione del farmaco.

Lo studio PANTS ( Personalised Anti-Tnf Therapy In Crohn's Disease Study ) è uno studio osservazionale prospettico condotto in tutto il Regno Unito.
Sono stati arruolati pazienti mai trattati ( naive ) con gli anti-TNF, di età maggiore o uguale a 6 anni con malattia di Crohn luminale attiva al momento della prima esposizione a Infliximab o Adalimumab tra il 2013 e il 2016.
I pazienti sono stati valutati per 12 mesi o fino al ritiro del trattamento.

I dati demografici, lo stato di fumo, l'età alla diagnosi, la durata della malattia, l'ubicazione e il comportamento, la precedente storia medica e farmacologica e i precedenti interventi chirurgici correlati alla malattia di Crohn sono stati registrati al basale.
A ogni visita sono stati registrati il ​​punteggio di attività della malattia, il peso, la terapia e gli eventi avversi; sono state misurate anche le concentrazioni totali di anticorpi anti-farmaco.

Gli endpoint di fallimento del trattamento erano la mancata risposta primaria alla settimana 14, la non-remissione alla settimana 54 e gli eventi avversi che portavano alla sospensione del farmaco. Sono stati identificati i fattori associati al fallimento del trattamento.

Sono stati arruolati 955 pazienti trattati con Infliximab [ Remicade ] ( 753 con originatore; 202 con biosimilare ) e 655 trattati con Adalimumab [ Humira ].

La non-risposta primaria si è verificata in 295 ( 23.8% ) su 1.241 pazienti valutabili alla settimana 14.

La non-remissione alla settimana 54 si è verificata in 764 pazienti ( 63.1% ) su 1.211 valutabili e gli eventi avversi hanno portato a ridurre il trattamento in 126 ( 7.8% ) su 1.610 pazienti.

All'analisi multivariata, l'unico fattore associato in modo indipendente alla mancata risposta primaria era la bassa concentrazione di farmaco alla settimana 14 ( Infliximab: odds ratio, OR 0.35, P=0.00038; Adalimumab: 0.13, P minore di 0.0001 ); le concentrazioni ottimali di farmaco alla settimana 14 associate alla remissione sia alla settimana 14 che alla settimana 54 erano 7 mg/l per Infliximab e 12 mg/l per Adalimumab.

Continuare con i regimi posologici standard dopo la mancata risposta primaria è stato raramente utile; solo 14 ( 12.4% ) su 113 pazienti sono entrati in remissione entro la settimana 54.

Allo stesso modo, anche la concentrazione del farmaco della settimana 14 è stata associata indipendentemente alla non-remissione alla settimana 54 ( 0.29 per Infliximab; 0.03 per Adalimumab; P minore di 0.0001 per entrambi ).

La proporzione di pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco ( immunogenicità ) è stata del 62.8% per Infliximab e del 28.5% per Adalimumab.

Per entrambe le terapie, le concentrazioni subottimali dei farmaci alla settimana 14 hanno previsto l'immunogenicità, e lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco ha predetto successive basse concentrazioni di farmaci.
La terapia con immunomodulatori combinati ( Tiofurina o Metotrexato ) ha mitigato il rischio di sviluppare anticorpi anti-farmaco ( hazard ratio, HR 0.39 per Infliximab; 0.44 per Adalimumab; P minore di 0.0001 per entrambi ).

Per infliximab, l'analisi multivariata dell'uso dell'immunododulatore e le concentrazioni di anticorpi anti-farmaco e di farmaco alla settimana 14 hanno mostrato un effetto indipendente dell'uso dell'immunomodulatore sulla non-remissione alla settimana 54 ( OR 0.56, P=0.004 ).

Il fallimento del trattamento con anti-TNF è comune ed è previsto da basse concentrazioni di farmaci, in parte mediato dall'immunogenicità.
Sono necessari studi clinici per valutare se i regimi di induzione personalizzati e l'intensificazione della dose di trattamento migliorino gli esiti. ( Xagena2019 )

Kennedy NA et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2019; 4: 341-353

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